IL RAPPORTO ROQUES

Bernard Roques (versione originale)


Bernard Pierre Roques è stato il presidente di una commissione composta da dieci accademici esperti in sostanze psicoattive, incaricata dal Ministero della Sanità francese di indagare, facendo uso dei propri lavori e di quelli pubblicati nella letteratura internazionale, sulle più importanti droghe di uso corrente. Più in dettaglio "preparare un rapporto scientifico volto a comparare la pericolosità, in particolare sul cervello, delle differenti sostanze tossiche e psicotrope, comprese l'alcol e il tabacco, sovente associato all'assunzione di altre droghe". L'anno scorso, lo scrivevamo nell'editoriale dell'altro numero di Cannabis, quando è stata presentata ai cittadini francesi la relazione finale dell'indagine, ci sono state reazioni piuttosto risentite dei produttori e consumatori di alcol passati, insieme agli eroinomani e ai cocainomani, nella categoria dei tossicodipendenti.
Che l'alcol dia tossicodipendenza lo sapevano benissimo sia gli uni che gli altri, ma la morale corrente nei confronti di questa droga è molto benevola. Millenni di consumo l'hanno perfettamente integrata nell'attuale società, alcolisti cronici e pubblicità dei superalcolici compresa.
La cannabis, che anche secondo il rapporto Roques è tra le sostanze psicoattive decisamente la meno pericolosa, subisce la sorte contraria. Non solo è equiparata a droghe ben più pericolose, ma è anche illegale. Un assurdo con conseguenze catastrofiche che ha nei politici i maggiori responsabili. È ormai evidente che se si ragionasse in modo conseguente e pragmatico, in una politica seria sulla riduzione del danno, bisognerebbe stornare l'uso del tabacco e dell'alcol che danno dipendenza verso la cannabis che non ne dà. Ma quale politico potrebbe proporre una cosa simile?
Il rapporto comprende l'analisi di alcol, cocaina, ecstasy, oppiacei, cannabis, tabacco, medicinali, oltre che analisi sugli effetti delle sostanze sulle donne in gravidanza, e la dipendenza dovuta ad associazione di sostanze psicoattive.
La parte del rapporto riguardante la cannabis, che qui riportiamo, è stata tradotta a cura del centro sociale Leoncavallo e divulgata in occasione della festa del raccolto tenutasi quest'inverno. All'edizione originale sono stati tolti due paragrafi molto specifici riguardanti i fenomeni neurofisiologici legati ai recettori cannabinici. Ci sono parsi argomenti ancora più ostici di quelli presentati qui di seguito. Il linguaggio non è certo dei più semplici e non tutti hanno le conoscenze specifiche per capire tutto. Ciononostante ci è sembrato importante presentarlo. Il documento completo è comunque disponibile richiedendolo al Leoncavallo.

Pubblicato dalla rivista CANNABIS – N. 7 – Luglio 1999

LA CANNABIS
La cannabis è la più utilizzata fra le sostanze, particolarmente tra le fasce di età tra i 15 e i 30 anni, per le sue proprietà psicoattive, e ciò avviene in molti paesi. Essa è ugualmente la più discussa, con posizioni spesso "ortogonali" sulla sua pericolosità e sulle legislazioni da applicare per il suo consumo. Diverse sono le questioni poste riguardo alla sua utilizzazione, tra cui: la cannbis ha un effefto di "trascinamento" verso l'uso di droghe dure quali l'eroina o la cocaina? Quali sono i rischi a lungo termine del consumo di cannabis (sistema nervoso centrale, cardioovascolari, respiratori, immunitari, sistema riproduttivo ecc.). Il consumo di cannabis comporta rischi in materia di circolazione stradale? Cosa ne è delle proprietà terapeutiche della cannabis? Questo capitolo del rapporto si propone di fare un rapido punto critico degli argomenti esposti, tenendo conto dei più recenti risultati ottenuti particolarmente sull'uomo.

PRESENTAZIONE DEI CANNABINOIDI
Utilizzata da millenni a fini ricreativi o terapeutici, la cannabis era presente nelle più svariate farmacopee fino agli anni 1930-'40, periodo in cui veniva progressivamente ritirata a causa dei suoi effetti psicotropi. Dopo alcuni anni si assiste ad una richiesta di reintroduzione del THC in terapeutica, cosa che si inscrive tra l'altro nell'attuale tendenza a privilegiare l'utilizzo medico di composti naturali (estratti di piante in particolare). Attualmente il TXC è utilizzato in terapie in forma di soluzioni oleose, (dronabinol) essenzialmente negli U.S.A. e l'analogo sintetico nabilone del Regno Unito. Estratte dalla secrezione (resina, hashish) delle sommità fiorite e della Cannabis Sativa, i cannabinoidi presenti nelle foglie sono eterocicli fortemente idrorepellenti. Il composto più abbondante è il Delta-tetra-idrocannabinolo (THC) la cui concentrazione nei preparati consumati è andata in questi ultimi anni progressivamente accrescendosi fino araggiungere il 20% del peso della resina nelle qualità "Netherweed".
Numerose ricerche sono state effettuate nel tentativo di eliminare gli effetti psicoattivi dei cannabinoidi per conservare i potenziali effetti terapeutici (analgesici, antiemetici ecc.), senza probanti successi (Mechoulam et al., 1988; Rapporto. Modificazioni diverse del THC (come nel caso dell'11-OH-DELTA8-THC-dimetileptina, ovvero la semplificazione della struttura) hanno condotto alla produzione di composti da 100 a 200 volte più attivi nei test comportamentali. Svariate ditte farmaceutiche hanno sviluppato analoghi del THC, in particolare il CP 55,940 e lo WIN 55,212 al fine di ottenere nuove forme di analgesici. Di struttura più complessa del THC, queste molecole si legano nelle stesse zone del cervello e possiedono attività da 4 a 25 volte più forti, tra cui le attività a livello di poteri antinociseptici. Esse non hanno tuttavia potuto essere sviluppate in clinica, essenzialmente a causa del fatto che nessuna di esse ha permesso di eliminare gli effetti psichici del THC pur preservandone le proprietà terapeutiche. I cannabinoidi vengono consumati in "canna", il THC più o meno puro può anche essere iniettato per via endovenosa e, più raramente, può essere assunto sotto forma di compresse, o mescolato a diverse preparazioni culinarie. Uno studio recente effettuato su una popolazione di 65.171 persone ha evidenziato che il rischio di mortalità associato al consumo di cannabis era più basso di quello che comporta il consumo di tabacco.

DATI DI FARMACOCINESI
In pratica tutte le componenti della cannabis, comprese quelle risultanti dalla metabolizzazione dei cannabinoidi, possono essere valutate tramite metodi analitici molto precisi. A causa della loro forte idrorepellenza, i cannabinoidi, e il THC in particolare, penetrano rapidamente dopo inalazione nella circolazione generale e successivamente nel cervello. Dosi di 2 mg di THC in una sigaretta sono capaci di causare effetti comportamentali, quindi probabilmente di mobilitare un numero sufficiente di recettori. La sensibilità delle tecniche di rilievo dei dosaggi nelle urine permette di riconoscere il consumo di una tale dose durante i tre giorni successivi. Gli effetti psichici del THC in un neofita compaiono da 15 a 20 minuti circa dopo l'assunzione per via polmonare, più tardi in un consumatore assiduo, segno di leggera assuefazione. Questi effetti compaiono dopo 4/6 ore dall'assunzione in forma orale. La concentrazione plasmatica diminuisce molto rapidamente con la comparsa dei metaboliti attivi (11-OH THC) o inattivi (THC-COOH), di cui quest'ultimo molto abbondante nel plasma sanguigno e nelle urine, l'eliminazione per via biliare é superiore all'escrezione per via urinaria. Questi dati farmacocinetici sono evidentemente modificati in presenza di differenti fattori individuali, naturali o indotti (metabolismo epatico alterato naturalmente o no, alcolismo, induzione di P450 tramite medicine ecc.) e per via di somministrazione. Una delle caratteristiche del THC è la sua affinità non specifica per il tessuto lipidico da cui i cannabinoidi sono eliminati molto lentamente (fino a 6 giorni dopo l'ultima assunzione in dosi massicce). Tuttavia si potranno registrare differenze dovute a diversità tra gli individui, o tra i diversi prodotti consumati in associazione. La principale incidenza della farmacocinetica complessa dei cannabinoidi consiste nell'estrema difficoltà di fissare un tasso "accettabile" di THC nel plasma o nelle urine, contrariamente a quanto avviene con l'alcol. Le tecniche di rilevamento rapido tramite il test (Elisa) EZ-CREEN, benché potenti ed affidabili, non sono utilizzabili, o non potrebbero esserlo che associate ad un questionario contemporaneo all'assunzione di cannabis, cosa che lo renderebbe indubbiamente molto inaffidabile. Si ammette che circa 4 ore dopo l'assunzione di dosi abituali di cannabis per inalazione (<20 mg THC), gli effetti fisiologici e comportamentali siano completamente spariti.

PSICOFARMACOLOGIA DEI CANNABINOIDI
L'assunzione di cannabis produce una sensazione di euforia e di rilassamento con percezioni uditive e visuali amplificate, come già detto. Deboli perturbazioni si osservano nell'attitudine ad effettuare compiti abitudinari di varia complessità. Ciò si ascrive ad una leggera diminuzione delle performance psicomotorie e mnesiche, eventualmente collegate alla riduzione di LTP risultante dall'attivazione dei recettori CB 1. Questi effetti sono modulati dalle dosi e, ad alte concentrazioni (>40 mg THC), si potranno osservare sindromi di sedazione, sensazioni di pesantezza e, a volte, effetti depressivi. È importante notare che gli effetti di sonnolenza indotti dalla cannabis sono la risultante dell'azione combinata di differenti cannabinoidi, cosa che spiega che non siano identici secondo l'origine della cannabis (hashish vs marijuana). Benché criticabili nella loro metodologia, diversi studi hanno dimostrato che durante il periodo di impregnazione da THC a dosi elevate, le facoltà di apprendimento erano leggermente alterate dal consumo di cannabis, sopratutto a causa di un calo di attenzione. Tuttavia i risultati sono abbastanza contradditori: i più forti consumatori erano i meno affetti; mentre nessuna modificazione è stata osservata nelle facoltà di astrazione e di utilizzazione del vocabolario. Si tratta piuttosto di alterazioni della memoria a breve termine, apparentemente senza ripercussioni sulla memoria di lungo periodo. Benché questi effetti sembrino modesti e meritino di essere confermati da studi più approfonditi, ciò va preso in conto presso gli adolescenti scolarizzati. Cionondimeno, bisogna notare che, a dispetto delle modificazioni possibili dei processi mnesici, e di diverso apprezzamento del tempo spesso notati dai consumatori di cannabis, la qualità del lavoro effettuato non risulta modificato. Anche il consumo giornaliero a dosi massicce di cannabis, protratto per molti anni, non pare indurre comportamenti demotivati o assenza di motivazioni stabili. Le leggere alterazioni sulla memoria a breve termine da parte della cannabis utilizzata cronicamente proverrebbero da perturbazioni nell'organizzazione e integrazione di informazioni complesse. Queste mettono in gioco la corteccia frontale in cui il THC provoca variazioni del flusso sanguigno e del metabolismo osservato attraverso neuroimmagini. Gli effetti comportamentali della cannabis, in particolar modo la sonnolenza e il rallentamento dei comportamenti motori, hanno condotto a studiarne le ricadute sulla guida di veicoli. Numerosi studi ed inchieste si sono avute (vedi il libro bianco, G. Lagier). I risultati sono difficili da interpretare a causa dell'associazione praticamente costante, nei conducenti responsabili di incidenti per i quali sono state fatte le analisi, di parecchie sostanze, tra cui la più frequente era l'alcol. Usata sola, la cannabis non sembra essere fattore maggiore di rischio di incidente, cosa che non si può affermare quando associato all'alcol, agli psicostimolanti o ai tranquillanti. Indagini recenti effettuate su un maggior numero di casi, potrebbero contraddire questi risultati. In presenza di allucinogeni, che si potrebbero assumere incidentalmente mescolati ad ecstasy; gli effetti psichici sono tali che la guida di veicoli diventa quasi impossibile. Ricerche di laboratorio hanno permesso di valutare più direttamente gli effetti della cannabis sulla guida. Effettuate attraverso l'aiuto di simulatori di guida o guide controllate in città, i consumatori di cannabis sembrano poco diversi dai gruppi controllati. Tuttavia si constatano nei primi risposte differenti alla partenza, al sorpasso ecc... Esiste d'altra parte un effetto cosciente di compensazione delle alterazioni di attenzione, che tuttavia potrebbe esser considerato un difetto in caso di situazioni inattese o in presenza di sovracconsumo. Cionondimeno bisogna relativizzare il rischio in rapporto all'alcol, che resta comunque più pericoloso in termini di incidenti stradali a causa dei suoi effetti inibitori.

CANNABIS E STATI PSICOPATOLOGICI
La prima volta che si assume la cannabis può portare, in rari casi, effetti di severa ansietà, simili, nei soggetti predisposti, a ciò che si prova durante una crisi di panico: reversibili allorché si arresta l'assunzione e non sembrano riprodursi in seguito. Non si segnala alcuna patologia mentale direttamente collegata al sovracconsumo di cannabis, cosa che differenzia questa sostanza da psicostimolanti come l'MDMA, la cocaina o l'alcol, il cui uso eccessivo e protratto può dar corso a sindromi psicotiche caratteristiche. Né la cannabis sembra precipitare la comparsa di disfunzioni mentali preesistenti (schizofrenia, depressione bipolare ecc...). È comunque possibile, come per tutte le sostanze a rischio d'abuso, che l'uso continuato di cannahis si riscontri più spesso presso gli individui affetti da disturbi psichici, schizofrenici in particolare. Infine nessuna sindrome amnesica comparabile a quella di Wernicke e Korsakov, osservate negli alcolisti cronici, si è potuta descrivere nel consumatori eccessivi di cannahis.

CANNABIS E FUNZIONE CEREBRALE: TOSSICITÀ
La tossicomania da cannabis non comporta neurotossicità del tipo descritto al capitolo III da criteri neuroanatomici, neurochimici e comportamentali. Cosicché precedenti risultati, che suggerivano delle modificazioni anatomiche nel cervello dei consumatori cronici di cannahis misurate per tomografia, non sono stati confermati dalle moderne e precise tecniche per neuroimmagini. Ugualmente le alterazioni morfologiche dell'ippocampo dei topi successive a somministrazione di fortissime dosi di THC non hanno ricevuto conferma. Parecchi studi sono stati dedicati agli effetti della cannabis sui potenziali evocati e sull'elettroencefalogramma nell'uomo. Il consumo intermittente produce cambiamenti reversibili sui profili di onde alfa nella corteccia frontale probabilmente in rapporto con gli stati di sonnolenza indotti dal THC. A lungo termine (<15 anni) e con forte consumo giornaliero, un aumento dell'attività frontale teta insieme ad una iperfrontalità alfa sono state osservate. L'eventuale relazione con cambiamenti comportamentali o in test neuropsicologici non è stata discussa, come del resto quella possibile con gli effetti anticonvulsivi del THC. Diversi studi constatano variazioni nella circolazione cerebrale e nel metabolismo in alcune regioni cerebrali, in particolare nelle regioni del cervelletto e della corteccia prefrontale, rilevate attraverso il sistema PET Scan o FMRI cosa pure sovente osservata con gli psicotropi. Sarebbe certamente molto interessante studiare più dettagliatamente la distribuzione dei siti CB1 occupati da quantitativi di PET Scan, in funzione: I) della dose di THC consumata; 2) del tempo che intercorre tra il momento della somministrazione e la misura (cinetica della dissociazione nelle diverse regioni cerebrali); 3) del collegamento di questi parametri agli effetti osservati. Ciò richiede lo sviluppo di leganti selettivi marcati da isotopi radioattivi a decadimento rapido ed a biodisponibilità appropriate. D'altra parte, tenuto conto dei molti circuiti neuronali potenzialmente mobilitati dal THC, sarebbe interessante esaminarli sistematicamente attraverso l'utilizzo di appropriati leganti PET Scan.

TOLLERANZA E DIPENDENZA DA CANNABIS
Si tratta ancora di soggetto molto discusso. Negli animali, le azioni farmacologiche del THC e dei cannabinoidi di sintesi danno luogo a fenomeni di tolleranza. L'origine biochimica di questo fenomeno potrebbe essere dello stesso tipo di quelle riscontrate negli oppiacei, o un adattamento del sistema di ricezione-transduzione; cosa che resta da chiarire, come per tutti i neuromodulatori. Risultati contraddittori concernenti la densità dei recettori in certe regioni cerebrali sono rapportati con aumento o diminuzione, misurate attraverso connessioni o ibridazioni in situ. Cambiamenti comunque reversibili come mostra uno studio effettuato sul cervello di scimmia, 7 mesi dopo l'esposizione del soggetto a fumo di cannabis per un anno. Le "droghe" sono generalmente classificate in funzione della loro attitudine a ingenerare fenomeni di dipendenza fisica e psichica, e sono considerate a rischio se rispondono a questi due criteri. La cannabis è stata inserita in questo gruppo di sostanze benché i cannabinoidi siano ben lontani dal produrre effetti comparabili a quelli generati da eroina, alcol o tabacco. Così il brusco arresto di un trattamento cronico di THC ha dato risultati contraddittori nel topo, poiché nel caso di modificazioni comportamentali, queste non erano modificate dalla somministrazione dell'agonista. Il naloxone presenta una sindrome di astinenza leggera molto diversa da quella prodotta nell'animale dipendente dalla morfina. Il recente sviluppo dell'antagonista selettivo del recettore CB1, lo SR141716A, ha permesso di mostrare nel ratto prima e nel topo in seguito, l'esistenza di una leggera dipendenza fisica al THC molto diversa da quelle generate, ad esempio, dagli oppiacei. Oltretutto bisognerà aspettarsi che i sintomi di svezzamento siano ancor più deboli, in assenza della somministrazione di antagonisti. Ciò corrisponde bene a quello che si può osservare nell'uomo al momento dell'arresto di consumo di cannabis. In effetti, anche in casi di uso frequente di dosi massicce, non è stata osservata alcuna sindrome paragonabile a quella prodotta dallo svezzamento da eroina o da alcol, ad esempio. Gli effetti dello svezzamento da THC riportati in un recente studio sono segni di nervosismo, disturbi leggeri del sonno e una diminuzione dell'appetito che rapidamente scompaiono. L'assenza di severe sindromi di svezzamento nel caso dei cannabinoidi è indubbiamente dovuta parzialmente alla sua eliminazione lenta. Sarebbe interessante studiare questo fenomeno attraverso PET Scan nelle scimmie e nell'uomo. Se gli effetti comportamentali consecutivi all'arresto di consumo di cannabis restano modesti, gli effetti cardiovascolari e vegetativi sono, nel consumatore neofita, più netti (tachicardia sul picco dell'effetto della cannabis, poi bradicardia. Essi sono soggetti ad assuefazione. È' soprattutto attraverso la loro attitudine a generare dipendenza psichica (addiction) che si valuta la pericolosità delle droghe. È provato che la stragrande maggioranza dei consumatori di cannabis non utilizzano questo prodotto che occasionalmente, e possono cessarne definitivamente l'uso senza grandi difficoltà. Ciò è ben dimostrato dalle curve disegnate dall'evoluzione dei consumi nel corso dei differenti periodi della vita. Si considera che esista meno del 10% dei grandi consumatori di cannabis che incontrano difficoltà nell'abbandonare l'uso della sostanza nonostante lo desiderino.
Gli effetti di crisi di astinenza eventualmente responsabili della dipendenza si ritrovano con la stessa incidenza (9%). Cionondimeno il dibattito sui rischi di dipendenza alla cannabis è stato rilanciato nel corso dei due ultimi anni a causa della messa in evidenza diretta di due parametri considerati come predittivi d'un rischio di dipendenza. Il primo è la liberazione di dopammina nel nucteus acumbens indotta dalla somministrazione di THC, e il secondo è dato dall'osservazione che questa liberazione è antagonizzata dal naloxone, che sembra dunque controllata dalla stimolazione del sistema oppioideo. Effettivamente, ciò è stato appena confermato formalmente dalla dimostrazione di un incremento del tasso extracellulare di Mer-encefalina nel nucleus acumbens tramite microdialisi dopo trattamento al THC. Ciononstante questa liberazione è debole, circa 4 volte inferiore a quella prodotta dall' RB 101, che non produce alcuna dipendenza fisica o psichica. Il secondo è dato dalla liberazione di CRF indotta dalla somministrazione di SR141,716A sul ratto trattato cronicamente con THC, fenomeno ugualmente prodotto dallo svezzamento dall'alcol, o da qualunque forma di stress. Agendo sui recettori dell'amigdale, il CRF aumenterebbe le sensazioni di ansia, potenziando così la vulnerabilità alla ripresa di consumo.
La somministrazione acuta dell'agonista CB1, l'HU-210 sul ratto produce un incremento di liberazione di CRF come succede allorché l'animale si trovi in condizioni di stress (nuoto, forzato o in campo aperto). Le reazioni di adattamento del ratto in simili condizioni di stress sono bloccate dall'antagonista D.Phe-CRF12-41 che riduce altrettanto le azioni stressanti dell'HU-210. Tuttavia la liberazione di cortisosterone indotta dall'antagonista CB1 non è, a sua volta, essa stessa antagonizzata dal 5R141,716A. Le risposte ottenute sui ratti potrebbero rendere conto di effetti di ansietà che sopravvengono sporadicamente nell'uomo subito dopo 1' assunzione di una forte dose di cannabis. Tuttavia, un'altra spiegazione potrebbe venire dalla liberazione di dinorfine sotto l'azione del THC.
Abbiamo già ricordato l'assenza di relazione diretta tra la liberazione di dopamina nel nucleus acumbens, provocata da diverse sostanze o da stimoli naturali, e la potenza degli effetti di rinforzo così come la dipendenza da questi ultimi. Bisogna ricordare che il THC non sembra capace di indurre un comportamento di autosomministrazione. Così come, nella maggior parte del casi, non è dato osservare preferenze di sito al THC cronico e un leggero effetto di avversione è perfino misurato. Nondimeno una risposta positiva in questo test è stata descritta e il THC si mostra altrettanto capace di facilitare l'autostimolazione elettrica della dopammina "di rinforzo". La "deriva" verso le droghe dure, detta "gateway theory", prodotta dal consumo cronico di THC non sembra sostenuta dai risultati di recenti esperienze su animali. Così il trattamento cronico di THC non modifica la preferenza di sito indotta dalla morfina.
L'eterosensibilizzazione corrispondente all'attivazione della risposta indotta da una droga (per esempio eroina) a seguito della assunzione di un'altra (per esempio alcol) è fenomeno che non sembra esser stato studiato dettagliatamente con il THC. Bisogna tuttavia notare che l'anandamide e il THC sono capaci di diminuire la severità dello svezzamento dagli oppioidi, cosa che suggerisce che negli eroinomani la cannabis potrebbe attenuare gli effetti di crisi di astinenza. Nell'uomo gli studi epidemiologi danno risultati molto contrastanti secondo il modo in cui i risultati sono presentati ed interpretati. In questi anni, secondo inchieste condotte negli USA, circa l'1% dei consumatori di cannabis sarebbero portati all'uso di cocaina, cosa che non significa che ne diventino dipendenti. Altri studi mostrano che il consumo di droghe dure a seguito del consumo di cannabis riguarda soprattutto minoranze di giovani di ambienti sfavoriti, che vivono in condizioni sociali e familiari instabili, estraniati dalla scuola ed in contatto con trafficanti di eroina e cocaina. Questi risultati insieme ai numerosi altri studi epidemiologici sembrano indicare che il consumo di droghe dure a seguito del consumo di THC avrebbe principalmente cause psicosociologiche.
Ciononostante, benché tutti i criteri stabiliti per definire una sostanza come causa di assuefazione non siano soddisfatti nel caso della cannabis, una certa pressione si esercita negli USA perché siano varati programmi finalizzati all'arresto totale del suo consumo. Ciò si traduce in richieste di analisi sull'esistenza o meno di un tale consumo da parte dei datori di lavoro ed il possibile obbligo di astinenza. E certo che la soppressione del gene recettore CB1 appena realizzata permetterà di chiarire un certo numero di questioni sulla farmacologia dei cannabinoidi, tra cui il problema della possibile esistenza di una eterosensibilizzazione, come è stato fatto con altri topi geneticamente modificati. Ricerca ancora in corso. Bisognerà nondimeno restare prudenti su una estrapolazione diretta sull'uomo, per ragioni evidenti di specie, e più sottili di adattamento possibile (probabile) inerente a modificazioni generiche in generale.

EFFETTI SUL SISTEMA RESPIRATORIO
Gli effetti tossici più prevedibili della cannabis sono collegati al suo uso eccessivo per inalazione. In effetti le stesse concentrazioni di sostanze cancerogene (fenolo, nitrosamine, sostanze poliaromatiche ecc. ) si ritrovano nel fumo proveniente da sigarette o da joint.
Sono gli effetti più pericolosi nel caso di uso molto frequente di cannabis, dovuti al rischio di tumore polmonare, tanto più se si considera che il suo consumo non diminuisce quello di tabacco. D'altra parte, infiammazioni bronchiali sono state osservate tra i grandi consumatori (più di dieci sigarette al giorno), così come problemi di asma ed una alterazione delle funzioni respiratorie benché alcuni di questi effetti non si siano ritrovati in tutti gli studi.
Uno dei pericoli dell'inalazione di cannabis attiene al fatto che questa è più profonda e l'aria inspirata più calda. Nondimeno, non esistono studi epidemiologici che dimostrano che l'associazione cannabis-tabacco sia un fattore di rischio superiore al tabacco preso da solo, per l'incidenza di cancri polmonari ed insufficienze respiratori e croniche.

CANNABIS E SISTEMA IMMUNITARIO
Gli studi effettuati su cellule ed "in vivo" dimostrano che a dosi largamente superiori a quelle utilizzare per fini ricreativi, i cannabinoidi perturbano il sistema immunitario. Diversi studi su animali hanno mostrato una riduzione della resistenza alle affezioni microbiche e virali dopo trattamento di THC, che si comporta probabilmente come un immunomodulatore agendo sui recettori CB2 periferici (organi linfoidei, linfociti, macrofagi ecc.). Tuttavia, le dosi utilizzate erano molto elevate e perciò le eventuali aspettative patologiche difficili da stabilire... Così è stato recentemente dimostrato che l'anandamide era capace di stimolare la proliferazione di cellule ematopoietiche in sinergia con una citochina, 1' interleuchina-3 (IL3) che agisce attivando recettori glucoproteici della famiglia dei recettori all'ematopoietina. Questo risultato sembra contraddire le azioni deleterie del THC sulla resistenza all'infezione, in particolare causata nel topo dal batterio Legionella pneumophila, che erano state collegate a carenze nell'azione delle citochine e delle cellule immunocompetenti. Questi risultati sono discussi in una recente pubblicazione. E' tuttavia interessante osservare che esiste una grande similitudine strutturale tra l'anandamide (ed altri cannabinoidi endogeni) e la famiglia dei derivati dai fosfolipidi (acido arachidonico, prostaglandine, prostacicline, ecc.). Degli studi potrebbero essere effettuati per verificare gli effetti diretti dei cannabinoidi sul processo infiammatorio ed immunitario. Il recettore dei cannabinoidi presente sui macrofagi è diverso da quello trovato nel cervello, cosa che spiega alcuni effetti immunomodulatori ottenuti da derivati del THC sprovvisti di effetti psichici. Si può notare che il THC e la cannabis fumata sono state utilizzate con malati di AIDS al fine di diminuire gli effetti secondari dei trattamenti (vomiti, inappetenza, ecc.). Nessuno studio ha riportato effetti aggravanti dei cannabinoidi sul sistema linfocitico affetto da virus HIV. È' del resto una ragione invocata per l'utilizzo clinico del THC nei malati di AIDS o di cancro.

POTERI MUTAGENI E CANCEROGENI DELLA CANNABIS
Due studi fanno il bilancio. Il primo confronta l'azione del THC a forti dosi durante 5 settimane nel topo, con quella dell'etanolo e di un mutageno-testimone, il Trenimon. I risultati mostrano che il THC, solo o in combinazione con l'etanolo, non ha alcun effetto sul tasso di pre-impianto embrionale, di mortalità fetale e di indice di mutazione. Più recentemente, uno studio è stato iniziato dal NIH per valutare l'eventuale potenziale carcinogeno del THC nei roditori (ratto, topo) a dosi giornaliere culminanti a 500 mg/kg(!) e durante periodi da 3 settimane a due anni. Nessuna evidenza d'un effetto tumorigeno del THC è stato osservato. A dosi molto elevate si può notare una certa riduzione di peso. Esse sono associate a delle più basse frequenze di tumori, compresi i tumori al testicolo nel maschio e dell'utero e delle ovaie nella femmina. Un'atrofia di questi ultimi organi si è osservata eventualmente in relazione ad aumenti importanti nelle concentrazioni ormonali indotte da dosi molto forti di THC.
Gli effetti mutageni della cannabis "fumata" osservati nel test di AMES sono dunque dovuti all'esistenza del catrame e dei costituenti ottenuti a partire dalle sigarette, e di cui noi abbiamo visto che contenevano le stesse molecole del tabacco. Degli studi su cellule umane in coltura in presenza di THC puro o di condensati di fumo di sigarette dovrebbero confermare queste osservazioni.

USO POTENZIALE DELLA CANNABIS IN TERAPIA
In passato la cannabis era vantata per le sue virtù di lenire il mal di testa e diminuire le reazioni allergiche. Più recentemente il THC è stato utilizzato per le sue proprietà analgesiche, nel trattamento del glaucoma e come antiemetico. E quest'ultimo effetto che gli è valso di venire introdotto nella farmacopea americana nel 1987 dalla FDA (DRONABINOL) per il trattamento di nausee e vomiti refrattari ad altri antiemetici, in particolare nei pazienti trattati con anticancerogeni o antivirali. È stata ugualmente osservata una ripresa dell'appetito. Sono stati effettuati pochi studi clinici comparativi con altri composti e gli effetti psichici sono apparsi dopo l'aumento delle dosi. Sarebbe dunque certamente necessario studiare più dettagliatamente l'interesse del THC, o meglio dei derivati sintetici, e ciò paragonandoli agli analgesici attualmente utilizzati (vedi la recente pubblicazione della British Medical Association, 1997).

CANNABIS E ANALGESIA
Un'altra applicazione terapeutica potenziale del THC sarebbe legata al suo potere analgesico osservato su animali e che sarebbe privato della componente oppioidea micron e delta, ma potrebbe implicare i recettori K. Pochi studi cimici in doppio cieco portanti su un sufficiente numero di pazienti sono stati effettuati per testare le proprietà analgesiche del THC. I due più significativi sono quello di Noyes et al., nel 1975 (36 pazienti sofferenti di dolori cancerosi) e quello di Jain et al., nel 1981(56 pazienti presentanti dolori post-operatori). Nei due casi effetti analgesici significativi sono stato osservati in rapporto al placebo. l'effetto secondario maggiore è uno stato di sonnolenza. Diversi studi riportano effetti analgesici della cannabis o del THC su diversi tipi di dolori neurogeni, cosa che in caso di conferma in condizioni controllate potrebbe diventare un'applicazione interessante poiché questo tipo di dolori resta sovente refrattario a qualsiasi trattamento, compresa l'azione della morfina.
Altri studi danno risultati contraddittori (nessuna analgesia in caso di dolori di denti ad esempio). Questi risultati meritano che degli studi comparativi con altri analgesici, oppiacei o no, siano intrapresi per confermare l'interesse potenziale del THC e soprattutto quello degli analoghi di sintesi, che possiedono affinità superiori al prodotto naturale. In effetti, resta da dimostrare con chiarezza che gli effetti analgesici sono da collegare all'attivazione del recettore CB1, ciò essendo ormai realizzabile con l'antagonista SR174,716A. Se tali lavori confermassero l'interesse degli agonisti CB1 nell'analgesia, ci sarebbe allora da augurarsi di tentare di eliminare, o almeno ridurre, gli effetti psichici non desiderabili. Non è del resto neanche certo che ciò sia possibile. Bisogna ricordarsi che nella possente azione analgesica della morfina la riduzione della componente emozionale del dolore per mobilitazione del sistema edonico gioca certamente un ruolo importante.

CANNABINOIDI ED EFFETTI ANTIEMETICI
È il campo in cui probabilmente i risultati sono i più convincenti, in particolare tra i malati colpiti da AIDS e sottoposti a trattamenti che frequentemente inducono nausea e vomito. Non solo questi effetti appaiono significativamente ridotti dal THC, ma anche una ripresa di peso è stata osservata, a testimoniare un miglioramento della presa di alimenti. Il meccanismo dell'azione antiemetica del THC resta incognito, come la localizzazione dei siti di legame implicati. È pertanto necessario, prima di inquadrare un utilizzo terapeutico dei cannabinoidi, dominare meglio il suo meccanismo d'azione, e soprattutto paragonare i suoi effetti a quello dei migliori antiemetici attuali. Ad ogni modo sarebbe augurabile, se gli effetti antiemetici e stimolanti dell'appetito si esercitano attraverso l'attivazione dei recettori CB 1 e/o CB2, che dei composti sintetici più potenti del THC e, se possibile, privati dei relativi effetti psichici, vengano sviluppati. L'avvenire terapeutico dei cannabinoidi (agonisti e/o antagonisti), dovrà passare attraverso degli studi classici di sviluppo di un farmaco prima della sua autorizzazione all'immissione sul mercato. Ciò necessita quindi che gli effetti benefici eventuali di un cannabinoide siano paragonati a quelli prodotti da rappresentanti della stessa classe terapeutica, e ne risultino superiori. Ciò nulla toglie al potenziale interesse di questa classe di molecole, ma la riposiziona, come per altre, nella abituale strategia di valutazione delle attività terapeutiche.

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